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Seit fast 60 Jahren wehrt sich in Birma (Myanmar) das Bauernvolk der Karen gegen die Unterdrückung durch das birmanische Militär. Aufgrund von Folter, Morden, Vergewaltigungen, Verstümmelungen und häufigen Exekutionen leben eine Million Menschen in Flüchtlingscamps, weitere Millionen flohen in den Dschungel und in die Berge, um sich dem fast aussichtslosen Kampf zu stellen. Die Vereinten Nationen bezeichneten die Vernichtung der Karen als "einen langsamen, aber eindeutigen Völkermord". Der Konflikt der Freiheitskämpfer der Karen und der herrschenden birmanischen Armee ist der längste Bürgerkrieg der Geschichte.
20 Jahre nach dem dritten Film der "Rambo"-Serie hat sich John Rambo (Sylvester Stallone) in den Norden Thailands zurückgezogen, wo er als Skipper auf dem Salween-Fluss arbeitet. Schon 60 Jahre dauert der Konflikt zwischen Birmanen und Karen an der nahen thailändisch-birmanischen Grenze – der längste Bürgerkrieg der Menschheitsgeschichte. Doch Rambo hat das Kämpfen längst aufgegeben. Er lebt allein im Bergdschungel, angelt Fische, fängt und verkauft Giftschlangen. Die Begegnungen mit Sanitätern, Rebellen und Flüchtlingen auf ihrem Weg durch das Kriegsgebiet interessieren ihn nicht.
Das ändert sich jedoch, als eine Gruppe Missionare den "amerikanischen Flusslotsen" aufsucht. Sarah (Julie Benz) und Michael Bennett (Paul Schulze) erklären Rambo, dass sich seit ihrem letztjährigen Besuch in den Flüchtlingslagern einiges geändert hat: Das birmanische Militär hat die Pfade vermint – das Reisen auf dem Landweg ist inzwischen zu gefährlich. Daher bitten sie ihn, die Gruppe den Salween aufwärts zu lotsen, damit sie den bedrängten Karen in den Bergen Medikamente, Nahrung und Bibeln bringen können. Zunächst lehnt Rambo ab, die birmanische Grenze zu überschreiten, doch schließlich lässt er sich überreden und bringt Sarah, Michael und die übrigen Helfer zu dem vereinbarten Abmarschort im Dschungel.
Knapp zwei Wochen später sucht Pastor Arthur Marsh (Ken Howard) Rambo auf und berichtet, dass die Missionare nicht zurückgekehrt sind. Inzwischen hat er eine Hypothek auf sein Haus aufgenommen, in seiner Kirchengemeinde Geld gesammelt und einen Söldnertrupp mit Lewis Graham McTavish, "School Boy" Matthew Marsden, En-Joo Tim Kang, Diaz Rey Gallegos, Reese Jake La Botz angeheuert, der die Verschollenen zurückbringen soll. Rambo will wissen, ob es ein Lebenszeichen der Missionare gibt. Marsh bestätigt, dass Zeugen sie als Gefangene in einem birmanischen Militärlager gesehen haben. Rambo will zwar von Gewalt und Konflikten nichts mehr wissen, weiß aber, dass er gebraucht wird: Er erklärt sich bereit, die Söldner flussaufwärts in das Kriegsgebiet zu führen. Es wird ein Abstieg in die Hölle auf Erden…
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